До 2006 года пост музыкального директора занимал Даниэль Баренбойм, а после окончания его контракта оркестром руководят его главный дирижер – голландец Бернард Хайтинк, и почетный дирижер – француз Пьер Булез.
Риккардо Мути в 1980-1992 годах уже возглавлял крупный американский оркестр – Филадельфийский симфонический, но после окончания очередного соглашения не стал его возобновлять.
В 2005 году Мути со скандалом покинул пост музыкального директора миланского театра "Ла Скала". Мути считает Чикагский симфонический оркестр "идеальной машиной" – с технической точки зрения.
Маэстро уверен в коллективе, который, по его словам, способен с равным мастерством исполнять и симфонии Прокофьева, и почти камерные сочинения Шуберта.
Чикагский симфонический оркестр в послевоенные годы возглавляли такие знаменитые дирижеры, как Рафаэль Кубелик, Фриц Райнер, Жан Мартинон, сэр Георг Шолти.
В качестве приглашенных дирижеров с оркестром выступали и записывались едва ли не все звезды музыкальной сцены XX века, в том числе Сергей Прокофьев и Сергей Рахманинов.